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澎湃新闻首席记者 贺梨萍

上世纪90年代初，临床医学本科毕业的吴志英师从我国著名神经病学专家慕容慎行教授攻读神经病学专业硕士学位。从那时起，“看别人看不了的病”这粒种子就落进了吴志英的心里；直至后来，这颗种子萌发成了和成千上万个罕见病患者有关的诊疗和对话。

吴志英教授是浙江大学医学院附属第二医院（下称“浙大二院”）副院长、中国罕见病联盟浙江省协作组主任。她钻研遗传病和罕见病30年。往幼年时的记忆里寻找，吴志英觉得后来的选择并不意外，“我从小就喜欢看侦探推理小说，喜欢破案的感觉。”

2021年11月底的一天，杭州的秋风夹着细雨，吴志英在这座城市里已经生活工作了6年。澎湃新闻（www.theaper.cn）记者和她的专访原本约在实验室，因防疫要求最后改在了浙大二院解放路院区的行政楼9楼。行政楼这间办公室，吴志英并不常来，大多时间她穿梭在门诊、病区和实验室之间。

2015年8月，吴志英以浙江大学求是特聘教授引进到浙大二院。来杭州前，她于2007年9月以复旦大学特聘教授引进到华山医院，担任华山医院神经内科主任医师，复旦大学神经病学研究所所长兼神经内科科室副主任。

而在去上海之前的17年中，她一直在福建医科大学附属第一医院神经内科工作，其间完成了硕士、博士和赴美国哥伦比亚大学的博士后培训。“我要是没到华山医院，毕业后的十几年即使做了主任医师也没什么人认识我，最多也就在福建一带比较出名，省外没几个人认识我。”

这样的“无人认识”是有原因的，多年来她一头扎在诊疗一线，拒掉了很多在她看来不必要参加的会议，“我基本不太出省参加会议，这节约了很多时间。”

“你一旦选择钻研罕见病，这条路就要一直走下去，你要经过规范的培训，要花更多的时间，要耐得住寂寞，不能眼红你的同辈比你晋升更快，这些事情可能暂时与你无关。你的目标就是把病人诊断好、管理好，同时也要把罕见病研究做好。”这是吴志英从年轻时起对自己的要求，后来她也如此嘱咐她的学生。

现年54岁的吴志英仍保持着每天工作14个小时的状态。记者在采访中感受到，每天穿梭于病房和实验室的她，对话时眼神里透露出能感染周围的亮光，有着极高的专注力和格外充沛的精力。

罕见病是谜团，“我喜欢破案”

人类对罕见病的认识和应对始于上世纪70年代，而“罕见病”作为一组疾病的名称被正式提出的时间更短。什么样的疾病是罕见病？顾名思义，就是相对于常见病来说更为罕见或发病率更低的疾病 。

但从严格的罕见病定义来说，目前全球并无一个统一被广泛接受的定义。一般按照患病率或患病人数，美国、欧盟等进行了各自的界定。

中国目前尚无官方的罕见病定义。“在讲罕见病时，我们甚至很难讲近20年的情况，中国真正提出罕见病概念也就是最近10年左右，而直到最近5年政府介入之后，罕见病才真正被关注起来。”吴志英在接受澎湃新闻记者采访时如是说。

吴志英和罕见病结缘是在30年前，彼时中国还没有清晰的罕见病概念，都被称作“遗传病”。1992年，已经在福建医科大学附属第一医院工作的吴志英师从慕容慎行教授攻读神经病学专业硕士学位。慕容慎行教授系我国著名神经病学专家，为福建省神经病学的创始人和奠基人之一。

慕容慎行教授

回忆30年前和导师一起出诊的情形，吴志英印象深刻：有一次来了一位坐在轮椅上的少年，身体扭作一团，肢体僵硬，说话不清，口水不停地流，他的姐姐也得了一样的怪病并且已经去世，“我的导师听完后，用手电筒照着他的眼睛，指着角膜缘一圈棕绿色的环说，‘这是角膜K—F环，这个病人是肝豆状核变性患者’。”

这是吴志英接触到的第一例肝豆状核变性患者。肝豆状核变性是一种常染色体隐性遗传病，由于第13号染色体的ATP7B基因突变导致患者体内铜离子转运及排泄障碍，铜在肝脏、神经系统、角膜、肾脏等脏器蓄积，发病年龄多为3-60岁。如果不治疗，疾病发展可致命；如果早期诊断和治疗，患者可有正常的生活和寿命。

“第一个病例看完以后我就想，为什么我导师能一眼看出来，别的神经内科医生就看不懂？”吴志英道出了她选择一头扎进罕见病领域的初心。她后来认为，这跟慕容慎行教授的临床经验十分丰富有关，“更重要的是，这和我导师长期对这些遗传病、罕见病的关注分不开。”

谈起这些，吴志英仍流露出仰慕，“当时这就是自己的目标：未来我就应该成为像我导师一样的医生，能够看疑难杂症。”她笑着说，这或许也跟自己从小就喜欢看侦探推理小说、看破案电影有关，“总喜欢去解决一个谜团，喜欢去寻找答案。”

吴志英的硕士和博士课题都和肝豆状核变性相关，“我1990年本科毕业，1992年开始跟慕容慎行教授读硕士，然后就把这个病选定为我一辈子要攻克的一个病了。”迄今为止，吴志英看过的肝豆状核变性患者已经超过1000人。从肝豆状核变性开始，吴志英的关注范围延伸到更多的罕见病。

“可能很多人做出一个决定要经过各种各样的思考，但对我而言，很多时候做出一种选择都没有太多的犹豫，一旦想好，我的选择就非常简单。”

罕见病医生需要积累，也需要掌握工具

选择罕见病这条道路，吴志英不是仅仅凭借对患者的热情和耐心。

“和常见病不一样，罕见病的医生一定要有长期的关注和积累，才敢说自己能看罕见病。”能不能看罕见病？能不能看遗传病？在吴志英看来，“就是你坐在诊间，一个病人拿着一大堆的报告过来，你确确实实不仅能给他看，还能够解读所有的报告。”

一般来说，吴志英对首诊病人需要花上半个小时左右的时间。询问病人的疾病表现、家族史，看病人带来的报告，有些病人甚至需要一个小时。

吴志英是一名神经内科医生，但在硕士和博士期间接受了规范的遗传学培训，博士后期间则接受了神经科学培训。这样的背景让她对神经系统的罕见病有了更多的把握。

“目前国内能同时具备临床医学和遗传学知识的医生还是较为匮乏的。”吴志英强调，分子诊断给当前的罕见病或者遗传病的预防、诊疗都带来了极大的帮助。

实际上，基因测序等遗传学诊断技术广泛应用于临床也可以视为罕见病诊疗的分水岭。在此之前，罕见病主要通过临床表现以及常规的实验室检查方法去判断，但无法从分子层面去进一步确诊疾病。正因如此，“解读基因检测报告的质量至关重要，医生当中要有能胜任这项工作的一支队伍。”

吴志英是最早拥抱这些新技术的罕见病专家之一。她向记者回忆起2005年曾遇到的一例罕见病患者，“我当时已经是一名主任医生了，但在一次门诊中看到一例病人，仍然不知道该如何给他做出诊断。”

这例患者从小求医，求诊到吴志英面前的时候已经16岁了。“她从座位上站起来或者在过马路行走速度加快时，只要有类似这种改变，她就会突然出现像跳街舞那样的不自主动作，不可控制地持续20秒左右，你和她说话她仍然可以对答，神志清楚，但就是停不下来。”

这样的病例以往通常会被当做癫痫来治疗，但疗效很差。“我写下了‘特殊类型癫痫’，但同时打了一个问号，我再写上了‘发作性运动障碍’，但我不知道是哪一类，因为当时不懂。”联系了国内多名专家，亦没人能给出答案。

于是她开始查找相关资料，“那时候查个国外文献也很难，周末跑到图书馆去待了好久，到处查。”最终发现，早在1967年，国外就有人报道过“发作性运动诱发性舞蹈手足徐动症”。而在2004年，有专家在Neurology杂志上发表了关于发作性运动诱发性运动障碍（PKD）的临床诊断标准，但没有关于致病基因的报道。

为什么国内很少报道？而她遇到的病例又是家族性的。历经5年时间，吴志英带领团队收集到8个PKD家系的血液样品，“我就去问别的医院的医生有没类似病例，找到病人家里去了，那时候手机还不那么普及，联系都很难，我就带着团队上门去采样。”

也正是2005年看到来求诊的第一例PKD患者之后，吴志英带着她的2名研究生来到了复旦大学遗传学研究所，“当时就是去把这例患者的家系定位了，同时也做了肝豆状核变性的研究项目。我在硕士期间已经在复旦大学遗传学研究所培训过，为了这些事情，我又去待了一年。”

当时，吴志英已经是福建医科大学附属第一医院神经内科的主任医师，仍然带着学生在上海租了一处简陋的房子，“我跟我的一个女生睡在一张大床上，还有一个男生睡在外面，他的床就是一块木板，木板下面是砖头搭上去。”

条件固然艰苦，也有很多同行不理解，“你一个主任医师和教授，还要亲自出来干这活？我说不行，我得自己亲自来找答案。”时至今日，对吴志英来说，“未知是不可思议的。”

这份付出让她和团队将答案锁定在了16号染色体上，“之后我们就再也没办法前进了，那时候已经是2007年了。”转机发生在2010年，二代测序技术（NGS），即高通量测序技术开始进入国内市场。吴志英迅速利用这个技术手段给自己的研究带来新契机。

“我当时就送了1个遗传家系4个成员的样本给基因公司做全外显子测序，检测费用一共是20万元，每份样品5万元，这笔费用相当于我当时一个国家自然科学基金面上项目的一半经费。”

要不要将样本送去做基因检测？吴志英的团队还专门进行了讨论。“犹豫了半天，当时大部分人都不太支持，认为花20万测4个样本太贵了，也许还找不到致病原因。我说万一找到了呢？不做我们永远不知道结果，最后我还是坚持去做了这件事情。”

吴志英一直在用研究的思维行医。2007年从福建引进到上海的华山医院后，她经常去中科院神经科学研究所“蹭PI（编注：课题组负责人）讲课、听他们讨论。”吴志英说，尽管她在美国博士后期间也接受了神经科学培训，但知识一直在更新，“临床医生和做基础研究的科学家们要保持沟通，但沟通需要在同等水平上，不然互相听不懂。”

正是基于大量的临床经验，以及对医学遗传学知识的深耕，才能让她在罕见病领域日渐精进，也有了此后更多的成果。

“目前相对常见的罕见病可能不到1000种，我的脑子里对这部分罕见病知识已经储备好了，只要病人到我这里，我就可以迅速做出判断，至少大的诊断方向不会错。”吴志英表示。

一直想做一件事：罕见病成为独立的科室

时间拨回到2007年9月，吴志英以复旦大学特聘教授引进到华山医院，担任华山医院神经内科主任医师，复旦大学神经病学研究所所长兼神经内科副主任。8年后的2015年8月，吴志英又以浙江大学求是特聘教授引进到了浙大二院，现为该院副院长，神经病学研究中心主任，神经内科主任医师、博士生导师。

“我从福建到华山医院，大家都能理解，但为什么又离开华山？有些人会不解。”

对吴志英来说，想做的事情只有一件，“我就是想拥有一支专业的队伍来干专业的事情，我要有门诊、要有病区、要有医学遗传学实验室，我要培养一批人专门看遗传病看罕见病，不仅仅能看病人，同时能高质量解读基因检测报告，并为病人选择最合适的遗传学检测手段，能帮病人节约钱。”

此前的2019年2月，国家卫健委办公厅发布了《关于建立全国罕见病诊疗协作网的通知》，为加强我国罕见病管理，提高罕见病诊疗水平，维护罕见病患者健康权益，国家卫健委决定建立全国罕见病诊疗协作网。这一协作网包括1家国家级牵头医院、32家省级牵头医院和291家协作网成员医院，浙大二院即为浙江省省级牵头医院。

今年的11月1日，由吴志英推动创建的浙大二院罕见病病区正式挂牌更名为“医学遗传科/罕见病诊治中心”。这标志着，罕见病在浙大二院从一个病区走向了专业的独立科室。

“大家看到我今年做了这件事，但这并不是我今年才有的想法和行为，而是我从福建医科大学附属第一医院到复旦大学附属华山医院时就想干的事情。”吴志英提到，多年以来，尽管国内医院诊疗水平不断提高，但仍以常见病和重疾为主，“没有一支专业队伍来看疑难杂症和罕见病。”

6年前，浙大二院最吸引吴志英的条件就是答应给她一个专门的罕见病病区。“这是最重要的一个条件，也是排在第一位的条件。”吴志英强调。而过去的6年，全国各地来此求诊的患者超过了1.3万名。

吴志英介绍，目前门诊有两间诊室，可以进行长期随访，同时有专门的病房。另外，吴志英团队还有专门的实验室。实验室不仅有常规的基因检测平台，还设有细胞平台和动物平台，“不能只停留在看基因检测报告，我们一定要有后续的研究，才能找到新的致病基因、找到新的治疗靶点。”

吴志英建议，相关部门应该推动罕见病以独立学科发展。这或能破局目前国内罕见病的诊疗难题。

“这种模式一定能让罕见病的诊断速度迅速提高，也会大幅提高我们对病人的综合治疗和管理能力，最关键的是能减少病人到处求医就诊的费用。”

吴志英十分强调这一点，至少各省应该迅速建立起罕见病专家库，并且对外公布这一名单，“常见病医生很多，不需要公布名单，但罕见病专家名单一定要公布。”她认为，“一定要通过多种渠道让病人尽快找到可能解决自己疾病的专家，这很重要”。

值得一提的是，今年4月，中华医学会神经病学分会神经遗传学组在《中华神经科杂志》发表了《中国肝豆状核变性诊治指南2021》，该指南在2008年版《肝豆状核变性的诊断和治疗指南》的基础上进行完善和修订，由中国肝豆状核变性诊治领域内知名专家反复讨论并执笔成稿，并在中华医学会神经病学分会神经遗传学组会议上讨论定稿。

吴志英是该指南的通讯作者之一，“这是我们牵头撰写的指南，专家共识相对好写，但如果在这个领域没有很多年的经验，没有循证医学证据，诊治指南就写不出来。”

目前，吴志英带领的团队有6名骨干，包括她自己在内个个都是罕见病和遗传病领域的“精兵强将”。“除了我之外，还有2名副主任医师，3名主治医师，这些人不仅会看病，对疾病很了解，还能看检测报告，数据都可以自己分析。”

未来医学遗传科/罕见病诊治中心还将注入更多的年轻力量，“做罕见病的医生要经过最正规的培训，不能道听途说，每讲出一句话都是精准的，只有这样才能到达到一定的高度，同时体力、精力都要好，我才会让他加入这个团队。”

吴志英说，“实际上我并不鼓励所有医生都来关注罕见病，毕竟这是罕见病。关注罕见病的医生他要自己愿意、喜欢，当然总有一部分人会喜欢做这件事情，比如我就很愿意研究和诊治罕见病，而很多跟我同辈的同道们更愿意关注常见病。”

10000个医生当中，有10个医生真正愿意钻研罕见病，在她看来已经足矣。但是，想要进她的团队，“人是要挑的。”

解决束手无策的顽疾：半年不到20块钱的药物

10多年来，吴志英自己的病例库里面就积累了3万例左右的罕见病病人，这些病人都是在她门诊看过的病人或者住过院的病人。

罕见病是人类健康问题的极端表现，而碰到一名“对的”罕见病医生对罕见病人来说，有时候甚至是生死逆转。

谈回上述吴志英遇到的第一例PKD患者，该患者此前一直被诊断为癫痫，“之前的医生给他用了多种抗癫痫药，都无效，我说只有最后一个药可以给你试试，但这个药是有过敏风险的，万一出现问题立即停药来找我。”吴志英所说的就是卡马西平（carbamazepine）。

作为传统的抗癫痫药物，临床研究显示，卡马西平能控制70%癫痫患者的病情。但是，马卡西平或可引起最严重的副作用，即有发生剥脱性皮炎的风险，严重时可发生史蒂文斯-约翰逊综合征及感染性休克而危及生命。FDA已将药物基因组学信息列入了卡马西平的药品说明书，携带HLA-B*1502等位基因的患者在接受治疗时发生严重皮肤不良反应的风险显著增高。

令人欣慰的是，一周后该患者来复诊时告诉吴志英，她第一天晚上吃完药，第二天无论怎么跑跳，都不会出现之前的异常情况。基于该病例的发现，吴志英等人又开展了相关临床研究，最终在2013年发表了一项研究，报道使用小剂量卡马西平对PRRT2突变引起的PKD患者具有显著的治疗效果。

“每个病人只要每天吃半片国产的卡马西平，而治疗癫痫可能要服用6片。”吴志英还细心地提醒患者，“你在床上贴个纸条，提醒自己每晚口服半片卡马西平，第二天你爱怎么跑都没事。”

至此，这名此前束手无策的患者仅需要每瓶（可服用超过半年）不到20块钱的药物，即可回归正常的学习和生活。

“追回”十年前的病人：“要让有需要的病人一辈子跟着你”

不仅解决眼前病人的困境，对于吴志英来说，那些在她的病例库且依然没有很好诊断或治疗的病人，一旦医学上有了新的进展，她都尝试去重新找回病人。

吴志英分享了一例病例，时隔十年后仍旧被“追回”。“10年前，这个病人在复旦大学附属华山医院找我看过，按10年前的技术水平，我还不能诊断，结果等我到了浙大二院以后已经可以把这种疾病诊断出来了，我们就赶紧再联系病人。”电话已失联，就写信到患者提供的地址，没有回复，再按地址找到当地居委会，请居委会帮忙找到病人。

“要把病人放在心上，即使能治疗，罕见病患者也大多是慢性病群体，病人可能需要一辈子跟着你，如果病人愿意一直来找你复诊，那就说明他很认可和相信你，对你的依从性很高。”吴志英谈道，医生要做的是怎么样让你的病人始终选择相信你。

值得一提的是，浙大二院的罕见病病区原本有26张床位，但最近减少了3张床位腾出了两间病房，分别被改成肌肉活检室和肌电图室。“很显然，床位会带来医疗创收，3张床位对一个临床医生来说很宝贵的，但是为什么要这样做？因为这样做对病人更有好处，他们的肌电图和肌肉活检都可以在病区里面做，不用跑来跑去，也不用耗时排队。”

吴志英甚至可以明确告诉来住院的病人需要住几天院、花多少钱。“我的初衷就是要降低病人的负担，病人负担轻了以后，他自然而然对医生的依从性会更高，他觉得自己不用花太多钱，就能够看到最好的医生，而且能够得到最好的帮助。”

为何坚持要有一个专门的罕见病病区？吴志英详细地阐述了她的理由。“来住院的这些病人主要是为了诊断明确。”但这仅仅是第一步，“实际上针对罕见病人的修饰治疗药物仍然很少，绝大多数没有有效的治疗药物，那医生就不管了吗？当然不是。”吴志英团队坚持给这些住院诊断明确的患者进行综合管理，同时对病人及家属进行宣教，“告知他们，虽然现在没有彻底解决问题的药物，但是我可以给你一些对症治疗以及康复治疗，提高他的生活质量、延长他的寿命。”

吴志英尤其强调，“首先需要精准诊断，然后再给他一些个体化治疗，同样一个病不同的病人方案可能会不一样，因为他们会有不同的表现，比如有焦虑、抑郁等精神行为，我要给他相应的处理，我首先要让他活着。”

“因为生活质量长期处于较低水平，罕见病患者的自杀率较高，要引起我们的格外关注。”吴志英告诉她的病人，“活着是最重要的，你如果能多活5年，可能有效治疗的药就出来了，但如果现在不做任何干预，即使以后有药而你已经不在了，那非常可惜。”

吴志英对其团队的住院医生还有着一项严苛规定，“一个一线医生最多管三个病人，这三个病人好好管，意味着你不仅仅给他诊疗，更多的是跟他沟通，医生要花大量时间跟病人说话。”而罕见病区的护士也要通过相应的培训，“学会与罕见病病人及其家属更好地沟通。”

聚焦罕见病原创性研究

吴志英至今仍保持着每天工作14个小时的状态，“这包括上班看病人、回家以后在电脑上看病人的资料和文献，还有自己做研究、指导学生等。”

过去这么多年的“破案”是由浅及深、层层递进的。在研究领域，吴志英同样成果斐然。多年来，她以通讯作者在Nature Genetics、Brain、Neurology、 Molecular Neurodegeneration等国际知名期刊上发表SCI论文100多篇。

团队研究的疾病涉及肝豆状核变性、发作性运动诱发性运动障碍、肌萎缩侧索硬化、遗传性共济失调、亨廷顿病、遗传性神经肌肉病等。就在2020年，吴志英领衔的“神经遗传病诊治优化与机理研究创新团队”入选科技部创新人才推进计划重点领域创新团队。

吴志英和基础研究的科学家们长期保持着密切合作。正如前述她遇到的第一个PKD患者，由此延伸出来的研究在2010年迎来转机，他们利用全基因组测序技术最终成功追踪到了PKD的致病基因，即位于16号染色体上的PRRT2基因。

发现PRRT2基因后，吴志英还需要完成证据链的另一部分，即需要从动物实验进行功能验证。最终，吴志英团队和中科院神经科学研究所研究员熊志奇团队合作，“他们花了3个月时间，从功能上进一步确定16号染色体上的PRRT2基因就是PKD的致病基因。”

2011年，这项研究成果发表于国际顶级学术期刊《自然-遗传学》（Nature Genetics）。研究团队率先在国际上报道了PKD的第一个致病基因PRRT2，“这个基因的发现在国际上引领了PKD相关领域的研究，因为在这之前大家只知道PKD是遗传病，但并不知道它的致病基因，因此无法对它进行精准诊断，而我们解决了PKD的精准诊断，进而国际上不同研究小组陆续报道了与PRRT2突变相关的系列发作性疾病。”

而10年后的2021年，吴志英团队和熊志奇团队再次联手报道了PKD的第二个致病基因TMEM151A。

“一定要合作，各自做自己擅长的事情，不要把东西藏着掖着，我们和熊志奇老师团队的合作就是最好的例子。”

在吴志英看来，即使资深的团队，在罕见病领域能做的依然有限。就目前所有已知的罕见病而言，能治疗的仅占5%左右，而中国的治疗情况更为堪忧。“我们的诊断水平不会比国外专家差，甚至能做到比他们更好、更快，但是我们的治疗是远远落后于欧美国家的，因为我们对治疗的投入比人家要少得多。”

加强罕见病领域的基础研究，在吴志英看来是不能绕过的一条路径。她对澎湃新闻记者表示，“后面我会把更多时间聚焦解决罕见病领域的原创性研究。”

这一聚焦不仅在于自身实验室的继续钻研，她希望能倡导发起一个专门的罕见病基金会。

“类似于国家自然科学基金委员会，任务之一就是资助一些能静得下心来做研究的团队，专门解决罕见病的诊断和治疗，而且要做原创研究。”在吴志英看来，目前国内罕见病领域的基础研究和临床试验都存在大量的经费缺口。

行医30年，她看到太多的病患无药可治，也看到一些病人因国外药企突然将一款药物退出中国市场后就失去了救命药。“国内的原创能力还需要进一步提高，但这必须要开始去做。不启动这些研究，隐患一直在，只有启动了，也许5年或者10年都看不出成效，但未来一定看得到成效，中国未来的罕见病患者能看到更多的希望。”

“一定要有先驱者，才会留下很多东西让后人去享用。”吴志英如是表示。

责任编辑：李跃群

校对：张艳